La película cuenta la historia de una periodista Andie Anderson (Kate Hudson), que trabaja para la revista de Composure como la chica "how to.." (¿cómo...?) sección de la cual se está aburriendo deseando poder escribir más notas acerca de política. Ella pronto se encuentra escribiendo un artículo llamado "How to lose a guy in 10 days" (¿Cómo perder a un hombre en 10 días?) en el cual su jefa le dice que debe salir con un hombre y hacer todas las cosas que las mujeres tienden a hacer mal cuando están en una relación para así poder tener más libertad para escribir.
El mismo día, un ejecutivo en la publicidad Benjamin Barry (McConaughey) le dice a su jefe que él puede enamorar a cualquier mujer en sólo diez días y la puede llevar como su cita a la fiesta de la compañía. Si lo consigue, tendrá a cargo la publicidad de una nueva compañía de diamantes encabezada por su jefe.
En las coincidencias del destino, Andie y Ben se conocen esa noche y empiezan sus trabajos. Ninguno revela sus verdaderas intenciones, lo que los lleva a unas extrañas situaciones en su relación antes de que acabe la película cuando todo es descubierto.
La película también contiene una historia secundaria de amor que involucra a una compañera de trabajo de Andie, Michelle Rubin (Kathryn Hahn), y un hombre llamado Mike (Justin Peroff).